吳邪(李易峰 飾)是一名德國留學歸來的青年，擁有一本老舊的筆記，是他已過世的爺爺留下的，里面記錄了許多匪夷所思的經歷，那是一些關于兵荒馬亂的年代被生活所迫而盜墓的故事，被吳邪稱之為《盜墓筆記》。吳邪深深為其中光怪陸離的故事所吸引，而筆記中的預言也在他身上一一印證，引領他不知不覺中走進了那個神秘莫測的盜墓世界。

High少(李晨浩 飾)是吳邪的好朋友，一名高科技人才，他和吳邪從德國到內蒙的一路上被文物販子派遣的雇傭兵追殺，目的是吳邪背包里的文物。吳邪的車子壞在荒地上，他小心翼翼檢查背包里的文物，那是一個清代的牛頭，他要把文物交還給國家。吳邪被雇傭兵六太(李昕亮 飾)擊中受了槍傷，危急關頭，一個胖子開車救走了吳邪和High少。經過一番激烈的小巷追逐戰，暫時甩掉了雇傭兵，來到一個蒙古包餐館進行短暫的休整。

High少一邊幫助吳邪包扎槍傷，一邊詢問王胖子(劉天佐 飾)的來歷，而王胖子言談舉止中漏出許多破綻，他不但知道吳邪和High少是德國留學生，也知道背包中文物的事情，這引起了二人的警覺，揣測王胖子可能是文物販子。不多時，雇傭兵的美女頭領阿寧(唐嫣 飾)和助手也追到了蒙古包餐館，王胖子急中生智向店老板要了三套蒙古民族服飾，意圖扮成當地人從阿寧眼皮底下逃走，卻穿幫被阿寧看穿，關鍵時刻，王胖子仗義的讓吳邪二人帶著文物先走，自己斷后，二人對王胖子十分感激并漸漸信任。

雇傭兵繼續緊追不舍，半路上汽車沒油了，三人躲進一座空無一人的蒙古寺廟，前有追兵后是懸崖，三個人想到了用炸車的辦法來阻擊雇傭兵，但是計劃失敗，阿寧向他們喊話，告訴他們想要活命就交出牛頭。吳邪走出寺廟想要與黑衣人談判，遭到了黑衣人老板的拒絕，吳邪為了不讓國家文物落入不法分子之手，萬不得已把牛頭扔落懸崖，失去保命砝碼的王胖子和High少情緒激動，吳邪被六太打了一拳，雇傭兵的手槍抵上了三個人的頭部。

生死攸關的時刻，荒野上陡然卷起了暴風雪，一個身穿深色風衣的男子手拿著牛頭出現在懸崖邊，驚呆了一眾人。沒有人看清楚這男子是怎樣從懸崖走上來的，也猜不透為何本該在崖底的牛頭會在他手中，而面容冷峻的男子卻對周遭一觸即發的險峻環境根本不以為意，他面無表情的走到一群人中間，冷冷地問牛頭是誰的東西。眾人面面相覷，吳邪連忙跑過去說是自己的東西，男人把東西交給吳邪，阿寧向老板請示下一步行動，老板認出了男子的身份，于是下令撤退。吳邪三人的性命得以保全，牛頭也完好無損。三人對男子心存感激連連詢問男子的姓名和來歷，男子卻只是目光復雜的看了吳邪一眼便轉身消失在風雪中。

吳邪一下飛機便匿名把牛頭交給了文物管理局，回家的路上，吳邪無意中在包裹牛頭的唐卡夾層中發現了神秘的帛書。吳邪意識到牛頭并不是十分珍貴的文物，而引起傭兵追殺的原因是帛書。吳邪仔細研究帛書中暗藏的信息，發現帛書不完整。high少把帛書圖片傳到網上向網友求助，引來了帶著另一半帛書的漂亮的考古女孩陳澄丞，另一半帛書是她從姑姑的遺物中找到的。

吳邪把兩部分帛書整合到一起，可是翻遍了字典還是看不懂其中的意思，這時，他收到了三叔吳三省(張智堯 飾)發來的短信。